《猫和老鼠2021》将经典的猫鼠追逐故事搬上大银幕并融入真人元素。故事发生在繁华的纽约，少女凯拉为了实现自己的职业梦想，来到豪华的皇家门酒店工作。然而酒店即将举办一场世纪婚礼，就在这时，调皮的杰瑞鼠溜进了酒店，搅得婚礼筹备一团糟。酒店经理为了避免麻烦，雇来了汤姆猫抓杰瑞。汤姆和杰瑞这对老冤家在酒店里展开了一场又一场令人捧腹大笑的追逐大战，他们的争斗不仅破坏了酒店的各种设施，还让婚礼陷入了危机。凯拉为了保住工作，不得不周旋在汤姆和杰瑞之间，努力协调这场闹剧，过程中笑料不断，也有温馨感人的瞬间。
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