《不要和陌生人说话》聚焦于医生安嘉和与中学老师梅湘南的婚姻生活。安嘉和表面是风度翩翩、医术精湛的医生，实则有着严重的猜忌心理和暴力倾向。梅湘南曾遭遇强暴，安嘉和得知后，内心的猜忌和扭曲逐渐爆发，开始对梅湘南进行身体和精神上的双重折磨。梅湘南试图反抗和逃离，却一次次被安嘉和追回。她向家人、朋友甚至警察求助，但安嘉和善于伪装，让旁人难以察觉真相。在这个过程中，梅湘南的妹妹梅建芬为帮助姐姐，付出了生命的代价。最终，安嘉和在真相即将大白时选择自杀，而梅湘南也在历经磨难后，带着新生的希望离开了这座城市。
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