《最佳损友闯情关》延续了《最佳损友》的故事，麦基（刘德华 饰）、牛精帆（陈百祥 饰）、大啤（曹查理 饰）和猪扒（冯淬帆 饰）这几个损友依旧搞怪不断。麦基因意外失忆，被对头公司老板女儿安妮（关之琳 饰）所救，安妮对麦基心生爱意。而麦基原本的女友阿花（吴君如 饰）焦急万分，与损友们一起寻找麦基。牛精帆等人在寻找过程中状况百出，闹出不少笑话。后来麦基恢复部分记忆，却在阿花和安妮之间摇摆不定。几人还遭遇了对头公司的阴谋算计，但他们凭借着友情和智慧一一化解，最终不仅解决了事业危机，麦基也在经历种种后认清了自己的感情。
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